Блокаторы ат1 рецепторов препараты

Блокаторы ат1 рецепторов препараты

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (блокаторы АТ1-рецепторов)

Как действуют блокаторы АТ1-рецепторов?

По механизму действия блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), как и ингибиторы АПФ, влияют на ренинангиотензиновую систему. Однако этот класс работает «более прицельно», так как убирает избыточные эффекты ангиотензина и альдостерона путем блокады АТ-рецепторов, на которые эти прессорные (повышающие АД) агенты воздействуют. БАР препятствуют образованию ангиотензина – вещества, вызывающего сужение сосудов, и сосуды расширяются. В результате снижается артериальное давление.

Какие существуют блокаторы АТ1-рецепторов?

В настоящее время в арсенале врачей имеется целый ряд представителей этой группы. Наиболее широкое применение получил первый представитель этой группы – лозартан. Действие всех препаратов этой группы сравнимо по эффективности и продолжительности (до 24 часов). Телмисартан обладает наиболее продолжительным действием (до 36 часов), позволяя длительно контролировать АД. У этого препарата есть еще ряд особенностей, так как он положительно влияет на углеводный обмен, и предпочтение ему следует отдавать при сахарном диабете. Он показан пациентам с заболеваниями почек.

Чем хороши блокаторы АТ1-рецепторов?

Блокаторы АТ1-рецепторов обладают всеми достоинствавми ингибиторов АПФ, сопоставимы с ними по способности снижать уровень АД и практически лишены побочных эффектов.

В каких случаях врач назначает блокаторы АТ1-рецепторов?

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов рекомендуется принимать 1 раз в день. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов сравнительно новая группа препаратов, завершен ряд крупных международных исследований, в которых было показано благоприятное влияние лозартана на состояние сердечной мышцы у больных гипертонической болезнью. Препарат также проявил защитное действие при поражении почек (почечная недостаточность) у больных сахарным диабетом. Доказано, что ирбесартан обладает выраженным защитным действием у больных с поражением почек при гипертонии и сахарном диабете (нефропротективен). Особое место среди БАР занимает телмисартан, так как этот препарат показан при лечении гипертонии больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и при нарушениях углеводного обмена (сахарный диабет, метаболический синдром).

Блокаторы АТ1-рецепторов и сексуальная функция

После одного из известных клинических исследований 90-х годов в средствах массовой информации появились публикации, что лекарства, снижающие артериальное давление, могут оказывать влияние на половую функцию у мужчин. В погоне за тиражами и рейтингами журналисты не очень задумывались о последствиях. К сожалению, во многом благодаря СМИ родился миф о неблагоприятном влиянии лекарственной терапии на эрекцию. При подробном изучении результатов данного исследования можно сказать, что через 48 месяцев лечения все классы антигипертензивных препаратов, которые сравнивались и между собой, и с плацебо («пустышка» – вещество без лекарственных свойств), было доказано, что препараты всех классов сопоставимы в снижении АД. К сожалению, с течением времени, а при нелеченной или плохо леченной гипертонии тем более, эректильная функция снижается. Процент лиц с нарушением потенции к концу данного исследования был около 15-18 %, и был одинаков и в группах лечения, и в группе плацебо, то есть у тех, кто не получал собственно препараты, снижающие АД. Некорректная интерпретация породила страхи. По новейшим данным российской статистики целевые цифры АД достигаются у 31 % женщин и лишь у 15 % мужчин, при этом смертность у мужчин в нашей стране очень высокая, и главной ее причиной являются осложнения нелеченной гипертонии – инсульт и инфаркт миокарда. В настоящее время есть ряд исследований за рубежом и в России (в том числе и у автора данной книги), что применение именно блокаторов АТ 1-рецепторов при регулярном приеме не только эффективно снижает АД, но и улучшает половую фунцию и у мужчин, и у женщин.

Когда нельзя назначать блокаторы АТ1-рецепторов?

Блокаторы АТ1-рецепторов нельзя принимать беременным. Не следует их принимать и при повышенном содержании калия в крови (гиперкалиемии), сужении (стенозе) почечных артерий.

Обязательно сообщите врачу:

• Принимали ли Вы блокаторы АТ1-рецепторов, ингибиторы АПФ раньше, как Вы на них реагировали, беспокоил ли Вас при этом сухой кашель.

• Выявляли ли у вас изменения почек, печени.

• Вы беременны или хотите в ближайшее время иметь ребенка, какие средства контрацепции вы используете.

Как следует принимать блокаторы АТ1-рецепторов?

Препараты этой группы принимают один раз в сутки в одно и то же время. Следует иметь в виду, что эффект (т. е. устойчивое снижение артериального давления) наступает не сразу, а лишь через 2-3 недели постоянного лечения.

Какие побочные реакции возможны при применении блокаторов АТ1-рецепторов?

Препараты этой группы обычно очень хорошо переносятся. У большинства пациентов не отмечено побочных реакций при приеме блокаторов АТ1-рецепторов, поэтому в большинстве стран мира данный класс становится лидером у пациентов. В крайне незначительном проценте случаев могут наблюдаться головокружение, крапивница, зуд.

Мы разобрали с Вами основные пять классов гипотензивных препаратов. Ниже обсудим так называемые вспомогательные препараты, которые возможно комбинировать с лекарствами основных классов.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛС И ФАРМГРУППЫ ДЛЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа (БАТ1). Средства данной группы объединены общим наименованием «Сартаны». Эти лекарственные средства являются антагонистами рецепторов АТ1 и создавались в качестве альтернативы средствам ИАПФ. Они препятствуют действию самого сильного вазоконстриктора — ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы I типа, не ингибируют расщепление брадикинина и др. кининов.

Преферанский Николай Георгиевич
Руководитель отдела медицинских и фармацевтических информационных систем НП МИАЦ РАМН, проф., д.фарм.н.

II. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа (БАТ1)

В зависимости от механизма связывания с ангиотензиновыми рецепторами I типа их различают на средства обратимого конкурентного (Валсартан, Лозартан, Эпросартан) и необратимого неконкурентного (Ирбесартан, Кандесартан) типа действия. Препараты обратимого типа действия имеют период полувыведения: Валсартан Т½ = 6 ч, Лозартан Т½ = 2 ч, Эпросартан Т½ = 5–9 ч и оказывают непродолжительный эффект. Эти препараты связываются прочной ковалентной связью Ирбесартан Т½ = 11–15 ч, Кандесартан Т½ = 9–13 ч, Телмисартан Т½ = 24 ч. Их принимают 1 раз в сутки, т.к. они оказывают длительный эффект.

Классифицируют селективные непептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа по их химической структуре на 3 группы:

1. Бифениловые производные тетразола (производные бифенилтетразола) — Лозартан (Блоктран, Брозаар, Вазотензин, Зисакор, Козаар, Лозап, Лориста, Презартан, Реникард); Валсартан (Валз, Валсафорс, Валсакор, Диован); Ирбесартан (Апровель); Кандесартан (Атаканд).

2. Бифениловые нететразольные соединения (производные бифенилкарбоновой кислоты) — Телмисартан (Микардис, Прайтор); (производные имидазолкарбоновой кислоты) Олмесартан медоксомил (Кардосал 10, Кардосал 20, Кардосал 40).

3. Небифениловые нететразольные соединения (производное тенилимидазолакриловой кислоты) — Эпросартан (Навитен, Теветен).

Табл. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов АТ1 с другими группами

Усиление гипотензивного эффекта

Потенцирование
антигипертензивного эффекта

Антиаритмический препарат — Пропафенон

Угроза жизни больным при желудочковых
тахиаритмиях или тромбоэмболии легочной
артерии

Антикоагулянты непрямого действия

Риск развития кровотечений

Угроза жизни больным

Усиление гипотензивного эффекта

Синергизм, усиление эффективности

Диуретические средства растительного происхождения

Увеличение риска резкого снижения АД

Увеличение риска развития гиперкалиемии

Уменьшение почечной экскреции калия

Комбинированные диуретические средства

Увеличение риска резкого снижения АД

МиМЭ — препараты калия

Увеличение риска развития гиперкалиемии

Синергизм в отношении уровня кальция в крови

Нормотимические ЛС (антиманиакальные)

Увеличение концентрации лития и его токсичности

Уменьшение почечной экскреции лития
за счет ингибирования его секреции

Увеличение риска резкого снижения АД

Увеличение риска резкого снижения АД

Разные диуретические средства

Увеличение риска резкого снижения АД

Салуретики, ингибиторы карбоангидразы

Увеличение риска резкого снижения АД

Усиление гипотензивного эффекта

Синергизм антигипертензивного действия за счет
центрального седативного действия на уровне вазомоторных центров

Средства для ингаляционного наркоза

Возможно значительное снижение АД.
По возможности, отмена ИАПФ
при предстоящем наркозе

Синергизм антигипертензивного действия за счет блокады
симпатических ганглиев и расширения
кровеносных сосудов кожи и мышц, повышения тонуса
блуждающего нерва

Резкое снижение АД

IIа. Взаимодействие наиболее изученных препаратов из группы БАТ1 с другими группами или действующими веществами

ЛС, снижающие активность РААС

Взаимодействующие группы или действующие вещества

Усиление гипотензивного эффекта

Удлинение протромбинового времени на 12%

Усиление гипотензивного эффекта

Снижение гипотензивного эффекта

Усиление гипотензивного эффекта

Повышение концентрации лития в крови

Усиление гипотензивного эффекта

Синергизм, усиление гипотензивного действия. Рациональная комбинация

Ослабление гипотензивного эффекта

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты

Гиперкалиемия, наблюдение за концентрацией калия в сыворотке крови

Ослабление гипотензивного эффекта

Ослабление гипотензивного эффекта

IIб. Взаимодействие блокаторов ангиотензиновых рецепторов АТ1 с действующими веществами

Резкое снижение артериального давления

Не следует назначать больным в связи с угнетением изоферментов цитохрома Р–450

Резкое снижение артериального давления

Угнетением изоферментов цитохрома Р–450

Резкое снижение артериального давления

Угнетением изоферментов цитохрома Р–450

Резкое снижение артериального давления

Угнетением изоферментов цитохрома Р–450

Резкое снижение артериального давления

Угнетением изоферментов цитохрома Р–450

При одновременном применении
циклоспорина с антагонистами рецепторов
ангиотензина II возможно развитие выраженной гиперкалиемии

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В начале 90-х годов прошлого века были синтезированы ЛС, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТII.

Другой путь снижения действия АТII – селективная блокада рецепторов АТI, что также стимулирует АТ2-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1 – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТII, выполняющих разные функции АТ1 и АТ2.

§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

§ канальцевая реабсорбция Na + ;

§ снижение почечного кровотока;

§ пролиферация гладких мышечных клеток;

§ гипертрофия сердечной мышцы;

§ усиление высвобождение норадреналина;

§ стимуляция высвобождения вазопрессина;

§ торможение образования ренина;

§ высвобождение NO и простациклина;

§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ1 так и АТ2. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ2, в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТII обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ1, тем самым блокируют вредные эффекты АТII.

По химическому строению блокаторы рецепторов АТII относятся к 4 группам:

§ бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);

§ небифениловые тетразолы (телмисартан);

§ небифениловые нететразолы (эпросартан);

§ негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Фармакологически блокаторы рецепторов АТ1, различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ1, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТI в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.

Антагонисты рецепторов АТI блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТI – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТI они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТI оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТI сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.

Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТI, в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТI.

У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТI поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТI проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Лозартан выделяется среди АТI блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТI от эффектов ИАПФ :

§ более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);

§ усиление влияния АТ II на рецепторы АТ2, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;

§ более мягкое влияние на почечную гемодинамику;

§ отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТI характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным.

Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 14.

Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI

Оставьте первый комментарий

Оставить комментарий

Ваш электронный адрес не будет опубликован.


*