Иапф это

Предпосылки для создания ингибиторов АПФ были заложены в конце XIX в. В 1898 г. R. Tigerstedl и P. Bergman в эксперименте установили повышение АД при введении почечного экстракта. Содержащееся в этом экстракте вещество с гипертензивным действием они назвали ренином. В 1934 г. P. Goldblat et al. показали, что при сужении почечной артерии развивается гипертония, связанная с увеличением секреции ренина. В последующие годы было установлено, что ренин является ферментом, необходимым для образования ангиотензина. В 1958 г. была доказана связь системы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и регуляцией гомеостаза воды и натрия. Позже представления о роли этих факторов в развитии АГ и ХСН были расширены.

В 70-х гг. изучались пути воздействия на ангиотензин II с тем, чтобы достичь эффекта вазодилатации и снижения АД при наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Первый ингибитор АПФ — тепротид — был создан в 1971 г. в лаборатории фирмы «Squibb». Он был синтезирован из яда гремучей змеи Bothrops Jararca, но из-за высокой токсичности, кратковременности действия, внутривенного пути введения не получил распространения в клинической практике. Разработка новых ингибиторов АПФ была продолжена D. Gusman и М. Ondetti; в 1975 г. в той же лаборатории был синтезирован первый оральный препарат — каптоприл. Год спустя была опубликована первая статья об успешном клиническом использовании каптоприла при АГ.

В настоящее время создано около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ, показания к применению которых постоянно расширяются.

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ до сих пор не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости оттого, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АПФ.

Выделяют средства, содержащие

  • сульфгидрильную группу (каптоприл, метиоприл, зофеноприл);
  • карбоксиалкильную группу (эналаприл, рамиприл, спираприл, лизиноприл);
  • фосфинильную группу (фозиноприл, церонаприл);
  • гидроксамовую группу (идраприл).

Необходимо отметить, что основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов не зависят оттого, какая именно химическая группа взаимодействует с активными центрами АПФ.

L. Opie (1994) разделил ингибиторы АПФ по фармакокинетическомудействию:

  • I класс — липофильные лекарства (каптоприл);
  • II класс — липофильные пролекарства: подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, периндоприл, эналаприл); подкласс IIВ — препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации (рамиприл, спираприл, фозиноприл);
  • III класс — гидрофильные лекарства (лизиноприл, церонаприл).

Биологической активностью обладают четыре ингибитора АПФ — каптоприл, лизиноприл, церонаприл, либензаприл. Все остальные препараты данной группы являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты.

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на 3 группы:

  • короткого действия — необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл);
  • средней продолжительности — следует принимать не менее 2-х раз в сутки (эналаприл, зофеноприл);
  • длительного действия — в большинстве случаев принимают 1 раз в сутки (лизиноприл, спираприл, периндоприл).

Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием биологически активных метаболитов, гидрофильные ингибиторы АПФ выводятся почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика пролекарственных форм также различна. Степень липофильности в значительной мере влияет на всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Помимо того, системная биодоступность препаратов определяется скоростью и выраженностью их деэстерификации (табл. 2).

Таблица 2.
Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ

В.А. МОРОЗ, д. м. н., Национальный фармацевтический Университет

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) широко используются в настоящее время для лечения самых разных заболеваний. В частности, с конца прошлого века иАПФ являются «золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний» (материалы XIII Всемирного конгресса кардиологов, 1998). В то же время эффективность при конкретном заболевании и в отношении определенного больного, а также профиль безопасности курсового приема данных препаратов зависит от учета некоторых их особенностей. Именно они обуславливают, с одной стороны, поиск все новых иАПФ, которые бы претендовали на универсальность использования в клинике, а с другой, появление различных обобщающих рекомендаций по практическому использованию. В последнем случае нивелируется индивидуализация лечения, которая может иметь важное значение в конкретных клинических ситуациях. Это тем более существенно, что некоторые механизмы влияния иАПФ остаются еще не до конца выясненными и продолжающийся опыт их использования увеличивает сумму знаний как в области нормальной физиологии различных органов и систем, так и в области патогенеза заболеваний [1–3].

Современные взгляды на роль системы ренин-ангиотензин-альдостерона в регуляции гомеостаза воды и натрия, которая рассматривается как ведущая в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) сформировались в конце 50-х годов прошлого века. Позже они уточнялись данными механизма трансформации ангиотензина при участии соответствующего фермента (АПФ). Впервые вещества с активностью иАПФ были получены из яда змей, а затем их стали получать химическим путем. Серьезным достижением стало создание в 1975 г. фирмой «Squibb» первого перорального иАПФ — каптоприла.

Во многом общий механизм действия препаратов данной группы удобно рассмотреть на примере Эналаприла (Васотек, Берлиприл, Эднит, Энап, Ренитек, Энаприл, Энвас), возможно, наиболее изученного пролонгированного иАПФ в клинике. На рынке Украины он представлен более чем тридцатью наименованиями. Эналаприл, после поступления в организм и гидролиза в эналаприлат, ингибирует АПФ — пептидил дипептидазу, которая катализирует конверсию ангиотензина І в сосудосуживающую форму — ангиотензин II. Фермент также стимулирует выработку альдостерона надпочечниками. Игибирование этих двух процессов приводит к снижению общей вазопрессорной активности и определяет эффект эналаприла при АГ и сердечной недостаточности (см. рис.).

Рис. Основные звенья фармакологического действия ингибиторов АПФ

АПФ по своей природе идентичен кининазе — ферменту, который вызывает деградацию брадикинина и который присутствует в клеточных мембранах многих органов, оказывая как внутри-, так и внеклеточное действие. В частности, показано его наличие в головном мозге, почках, надпочечниках, слюнных железах, гипофизе, половых железах, тонком кишечнике и т. п., где образуются так называемые «локальные ренин-ангиотензиновые системы» (ЛРАС). Они поддерживают гомеостаз кровообращения и водно-солевого баланса. Например, наличие ЛРАС в правом предсердии определяет действие иАПФ на центральное венозное давление, используемое в лечении ряда врожденных пороков сердца [4, 5].

Биодоступность эналаприла составляет около 40 %. После приема внутрь препарат обнаруживается в крови через 1 ч с максимумом концентрации через 6 ч (рамиприл — 1–2,5 ч, каптоприл — 1 ч). T 1 / 2 составляет 4 часа. В крови эналаприл на 50 % связывается с белками (каптоприл — на 25–30 %, метаболиты рамиприла — 56–73 %), экскретируется с мочой. Выведение замедляется при снижении клубочковой фильтрации. У больных с АГ и сердечной недостаточностью фармакокинетика эналаприла существенно не меняется, что позитивно отличает его от каптоприла, у которого T 1 / 2 при этом увеличивается до 21– 32 часов. В то же время активный метаболит эналаприла — лизиноприл — в этих условиях может действовать более длительное время. Эналаприл назначают при АГ и сердечной недостаточности в дозе 5– 10 мг 2 раза в день (лизиноприл — 10 мг однократно, периндоприл — 8 мг однократно, рамиприл — 5 мг два раза в день). Во избежание развития чрезмерной гипотензии при приеме первой дозы лечение начинают с приема 2,5 мг препарата. Аналогично, в половинной дозе, используются и другие упомянутые иАПФ [1, 4].

Существует несколько классификаций иАПФ. Их знание имеет важное значение для рационального использования препаратов данной группы на практике, а также для учета межлекарственных взаимодействий. Отличия фармакодинамики иАПФ проявляются длительностью и эффективностью действия, наличием и выраженностью побочных явлений и т. п.

Сейчас наиболее широко используется химическая классификация иАПФ на:

  1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу;
  2. Препараты, содержащие карбоксиалкиальную группу;
  3. Препараты, содержащие фосфинильную группу и др. (табл. 1).

Липофильные лекарственные вещества

каптоприл, алацеприл, альтиоприл

Препараты с преимущественно почечной экскрецией

эналаприл, беназеприл, периндоприл,
хинаприл, цилазаприл,

Препараты с двумя основными путями экскреции

моэксиприл, рамиприл, фозиноприл

Препараты с преимущественно печеночной экскрецией

Гидрофильные лекарственные вещества

лизиноприл, либензаприл, церонаприл

Первый класс — липофильные иАПФ, обладающие фармакологической активностью, но подвергающиеся в печени дальнейшим превращениям. Выводятся почечной экскрецией. Второй класс — пролекарства, которые становятся активными после гидролиза в печени и других органах и тканях. Их активная форма — диацидные метаболиты — выводятся различными путями, сообразно подразделению на подклассы. Третий класс — гидрофильные препараты, не метаболизирующиеся в организме. Циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде [6].

По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ разделяют на три группы:

  1. Короткого действия — их необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл).
  2. Со средней продолжительностью действия — назначать не менее 2 раз в сутки (эналаприл, рамиприл).
  3. Длительного действия — в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, периндоприл).

Наиболее популярное и чаще всего используемое показание для назначения иАПФ — артериальная гипертензия различного происхождения. В этой роли препараты используются с момента своего появления (каптоприл). Существенными достоинствами, которые выделяют иАПФ среди других антигипертензивных средств, является их эффективность при высокоренинных гипертензиях, вызываемых атеросклеротическими стенозами почечных артерий. По оценкам исследователей, эта причина может лежать в основе стойкого повышения АД у 5–22 % больных различных возрастных групп. В то же время иАПФ сохраняют гипотензивный эффект и в отношении низкоренинных гипертензий. В целом снижение АД под влиянием монотерапии иАПФ происходит, по разным данным, у 40–80 % больных АГ. Помимо этого, клинико-экспериментально подтвержден их выраженный эффект при левожелудочковой гипертрофии . Он проявлялся у пациентов независимо от выраженности гипотензивного действия. Кроме того, улучшение податливости миокарда и уменьшение степени происходило при гипертрофии любого генеза [3, 4, 7].

Еще одним уникальным качеством при лечении АГ является доказанный многочисленными контролируемыми испытаниями профилактический эффект иАПФ. Он проявляется в снижении количества и тяжести ее осложнений. В частности, отмечено уменьшение количества инсультов приблизительно на 30 % и инфарктов миокарда — на 20 %. В этой связи, помимо упомянутых, еще одним аспектом использования является профилактика осложнений ИБС . Позитивные эффекты иАПФ на органы-мишени при различных заболеваниях объясняют их влиянием на обмен брадикинина, активатор регуляции NO-системы. В то же время, у ряда пациентов при обострениях хронической ИБС, не удается достигнуть улучшения, что обуславливает ограниченное применение иАПФ при стенокардии. Тем не менее, хроническая ИБС на фоне АГ и сердечной недостаточности после инфаркта миокарда является показанием для длительного лечения иАПФ. Положительный эффект лечения сказывается на изменении свойств миокарда и (в меньшей степени) улучшении коронарного кровотока [2, 7]. По данным литературы, оптимальными при лечении ИБС являются подходы к дозированию ИАПФ, представленные в таблице 3.

по 6,25 мг 2–3 раза в день

по 25 мг 2–3 раза в день

по 10 мг 2 раза в сутки

по 10 мг 2 раза в день

5 мг 2 раза в сутки

В последнее десятилетие подтвержден положительный эффект иАПФ на больных с хронической сердечной недостаточностью . При длительном приеме препаратов этой группы достоверно возрастало время до первого негативного побочного эффекта (смерть + госпитализация + обострение ХСН + инфаркт миокарда) и снижалась потребность в мочегонных препаратах. Существенно уменьшались клинические проявления, улучшалось качество жизни и прогноз таких пациентов. Стоит отметить, что иАПФ можно использовать совместно с сердечными гликозидами, что также является важным достоинством [8].

В эксперименте иАПФ тормозили развитие атеросклероза и его клинических проявлений (нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения), что показано у больных с гомозиготными дислипопротеинемиями, у которых имелось троекратное увеличение риска инфаркта миокарда. В отличие от β-блокаторов иАПФ не оказывали неблагоприятного действия на липидный и углеводный обмен, вызывали увеличение экскреции мочевой кислоты [3, 9].

Специфическое поражение почек при сахарном диабете ( диабетическая нефропатия ) все в большей степени связывают с расстройствами органной гемодинамики, прежде всего констрикцией эфферентных сосудов, что приводит к повышению давления в капиллярах петель клубочков и гиперфильтрации. Процесс прогрессирует и происходит развитие гломерулосклероза. иАПФ устраняет эфферентную вазоконстрикцию, уменьшает гиперфильтрацию и микроальбуминурию. Эффект сохраняется и при возникновении у больных специфической вторичной гипертензии. В последнее время показан позитивный эффект иАПФ и при гломерулосклерозе иных видов. Помимо этого, продемонстрирован позитивный эффект сходного поражения печени при сахарном диабете [3, 6].

Имеются основания для эффективного применения иАПФ при легочной гипертонии у пациентов с врожденными пороками сердца , особенно после операции на сердце с коррекцией внутрисердечной гемодинамики, а также при синдроме Рейно, нефритах, склеродермии, мигрени . Сравнительно новым показанием к использованию иАПФ является стеноз базилярной артерии , который — как показывают предварительные оценки — определяет 27 % фатальных инсультов. Показан позитивный эффект в более 70 % случаев, который в 58 % заканчивался восстановлением просвета сосуда [2, 10].

К важным позитивным качествам иАПФ при их клиническом применении следует отнести и то, что в отличие от других гипотензивных препаратов они не противопоказаны при астме, различных депрессиях, диабете и атеросклерозе периферических сосудов и т. п. В подавляющем большинстве случаев они хорошо сочетаются с большинством широко употребляемых ЛС, а также могут использоваться с другими гипотензивными средствами — диуретиками, β-блокаторами и антагонистами кальциевых каналов.

Все препараты данной группы являются рецептурными и при появлении любых побочных эффектов необходима консультация врача. Хотя в целом стоит отметить, что при использовании иАПФ они сравнительно редки. В то же время из-за того, что все препараты данной группы способны вызывать внутриутробные дефекты, они строго противопоказаны при беременности , а также при кормлении грудью. Следует помнить об этом предостережении при использовании иАПФ у женщин детородного возраста.

В табл. 4 представлены показания, возможные побочные эффекты и примерная стоимость лечения некоторыми ингибиторами АПФ

1. Диагноз: гипертоническая болезнь или артериальная гипертензия. Что это?

— Это стойкое повышение артериального давления до 140 и 90 мм. рт. ст. и выше в отсутствие приема гипотензивных препаратов.

2. Какие бывают степени повышения уровня АД?

— Различают такие степени повышения уровня АД:

Систолическое АД мм. рт. ст.

Диастолическое мм. рт. ст.

3. Какие причины могут влиять на возникновение гипертонической болезни?

— общий холестерин выше нормы

— курение, алкоголь, кофе

— психоэмоциональная разгрузка и релаксация

— уменьшение потребления продуктов,

содержащих насыщенные жиры и холестерин

— уменьшение массы тела

— ограничение употребления натрия

(до 6 г. поваренной соли в сутки)

— здоровый образ жизни

— повышение содержания калия, магния, кальция

— повышение физической активности

(динамические нагрузки в течение 30-45 мин.

4. Какие первые признаки возникновения гипертонии?

— часто возникающая головная боль, особенно в области затылка.

5. Какие признаки возникновения гипертонического криза?

— повышение АД на 30 % и выше от привычных цифр

— появление или усиление головной боли , шум в ушах, страх, возбуждение

— боль в области сердца

— нарушение сердечного ритма

— дрожь, холодные конечности

6. Можно ли лечить гипертонию курсами или эпизодически?

— нет, препараты от гипертонии нужно принимать в течение длительного времени (всегда).

7. Каким препаратам следует отдать предпочтение?

— лучше подобрать препарат обеспечивающий стабильное снижение давления в течение

24 часов при одноразовом приёме.

8. Препараты каких групп применяются при гипертонии?

При гипертонии используют:

I) ингибиторы АПФ;

III) блокаторы кальциевых каналов;

V) антагонисты рецепторов ангиотензина II;

VII) лекарственные растения.

— это препараты, которые блокируют действие фермента, стимулирующего образование ангиотензина. Ангиотензин оказывет сосудосуживающее действие. Тем самым, при употреблении этой группы препаратов, останавливается развитие Артериальной Гипертензии (АГ).

I.1 Какие препараты относятся к ингибиторам АПФ?

Каптоприл, Каптопресс (с гидрохлортиазидом)

Липразид (с гидрохлортиазидом)

Фозид (с диуретиком)

Нолипрел (с индапамидом)

Рамиприл . Имидаприл. Беназеприл.

I.2 Какие ингибиторы АПФ относятся к лекарствам?

-К лекарствам относятся только каптоприл и лизиноприл, остальные пролекарства (т.е.

метаболизируются в печени или почках).

I.3 Какие положительные стороны ингибиторов АПФ?

а) хорошая переносимость;

б) имеют протекторное действие на почки и сердце, тем самым предотвращают осложнения

от повышенного давления;

в) удобны в применении, т.к. это чаще всего 1 раз день;

г) можно принимать диабетикам;

д) не возникает толерантности (т.е. привыкания);

е) нет синдрома отмены;

ж) профилактика атеросклероза и снижение риска тромбозов.

I.4 Какие побочные явления могут возникнуть при приеме ингибиторов АПФ?

— диспепсия, тошнота, запор

— аллергические проявления: кожная сыпь, покраснение кожи, ощущение жара

— снижение остроты зрения

I.5 Какие противопоказания к применению ингибиторов АПФ?

— нельзя принимать беременным и кормящим

— тяжелое заболевание почек

— не принимаются с калийсберигающими диуретиками, глюкокортикоидами, иммунодепрессантами, цитостатиками

— не рекомендуется прием с НВПС- понижают их эффект.

Источники:

http://www.plaintest.com/cardiology/inhibitor-history
http://provisor.com.ua/archive/2008/N03/moros_in308.php
http://vunivere.ru/work38915
]]>

Оставьте первый комментарий

Оставить комментарий

Ваш электронный адрес не будет опубликован.


*