Ингибиторами апф

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности (СН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертонической и диабетической нефропатии.

В настоящее время к ингибиторам АПФ относятся большое количество лекарственных средств, различающихся по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. В зависимости от характера группы, которая непосредственно связывается с активным центром АПФ, все ингибиторы АПФ делятся на три категории: сульфгидрильную (беназеприл, каптоприл), карбоксильную (цилазаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл) и фосфонильную (фозиноприл). Большинство ингибиторов АПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты в печени или желудочно-кишечном тракте. Пролекарства более липофильны и после превращения в активные метаболиты лучше проникают в органы-мишени, однако у пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени наблюдается торможение активации ингибиторов АПФ при первом прохождении через нее, что необходимо учитывать при выборе препарата.

В основном ингибиторы АПФ и их метаболиты выводятся почками, а такие из них, как фозиноприл, трандолаприл и спираприл, — как с мочой, так и с желчью.

Капотен обладает небольшой продолжительностью действия, в связи с чем его необходимо назначать 3–4 раза в сутки, остальные ингибиторы АПФ характеризуются пролонгированным действием и их можно назначать 2 или 1 раз в сутки.

Все ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия — ингибированием АПФ что приводит к уменьшению образования ангиотензина II из ангиотензина I благодаря снижению его уровня в крови и тканях. При этом снижаются как секреция альдостерона и вазопрессина, так и активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют кининазу II, вследствие чего происходит торможение распада брадикини-

на — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: оксида азота, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина.

Основные терапевтические эффекты ингибиторов АПФ следующие:

  • снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
  • уменьшение пред- и постнагрузки ЛЖ;
  • усиление натрийуреза;
  • уменьшение гипертрофии стенки сосудов и миокарда;
  • улучшение функции эндотелия;
  • уменьшение агрегации тромбоцитов.

Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензин превращающего фермента

А.И. Корзун, Кириллова М.В.
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

1. Журнал «Экология человека», Сравнительная характеристика
ингибиторов АПФ. Экология человека 2003; 2:16-22; 2. Сравнительная
характеристика ингибиторов АПФ. — СПб, ВМедА: 2003. — 24 с

Последнее время все чаще говорят о «классовых» эффектах
ингибиторов АПФ, подразумевая при этом, что все они оказывают примерно
одинаковое фармакологическое и органопротективное действие. Так ли это на
самом деле? Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Ответу на этот вопрос и посвящен
настоящий обзор.

Профессор Н.А. Грацианский (2002) для лучшего понимания
различий молекул часто приводит следующий пример, показывая три весьма похожие
химические формулы.

Казалось бы, минимальные различия в химической структуре,
но какие разные эффекты у этих молекул.

Еще один пример похожих формул — D- и L-соталол. Большие
надежды возлагались на D-соталол, препарат со свойствами 3 класса
антиаритмиков. В то время как L-соталол представлял собой препарат с
преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. «один из многих». Но в
исследовании SWORD (Lancet 1996;348:7-12) D-соталол продемонстрировал
достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия здесь
еще более тонкие — D- и L-изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один
«хвостик» молекулы смотрит налево, а в другом случае — направо. При этом сколь
существенна разница в действии препарата!

В данном случае рассматривались похожие молекулы,
химические же формулы ингибиторов АПФ чрезвычайно разнообразны. Часть из них
имеет в основе L-пролин, другие — карбоновые кислоты, третьи — эфиры
карбоновых кислот. У двух ингибиторов АПФ в составе формулы присутствует сера
(каптоприл, спираприл), у одного — фосфор (фосиноприл). Число атомов азота в
формулах колеблется от 1 до 3, число атомов кислорода — от 3 до 7, углерода —
от 9 до 30, водорода — от 15 до 46. Для наглядности приводятся формулы
ингибиторов АПФ, зарегистрированных в России.

Таблица 1. Химическая структура ингибиторов АПФ (РЛС —
2002).

Иными словами, у ингибиторов АПФ совершенно не похожие
молекулы. Но если по эффектам отличаются даже почти идентичные молекулы, то
почему эффекты таких разных молекул должны быть схожими? Исходя из этого,
действие ингибиторов АПФ не может быть абсолютно одинаковым.

Еще одним доказательством неминуемых различий ингибиторов
АПФ между собой является изобилие их классификаций: по наличию или отсутствию
первичной активности, по путям выведения, по наличию в формуле серы или
фосфора и т.д.

В России зарегистрированы различными фирмами под разными
названиями 12 молекул ингибиторов АПФ.

Таблица 2. Фармакокинетика ингибиторов АПФ (1).

По фармакокинетике (табл. 2) ингибиторы АПФ разделяются на
две группы. Первые — первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл),
вторые (все остальные) — неактивные вещества, образующие активный метаболит
(…прилат) после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Сравните
молекулы неактивного эналаприла и активного эналаприлата.

Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты,
нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее (2).

Почечная экскреция — главный путь элиминации всех известных
активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно
неактивных препаратов (3). Поэтому у больных с почечной недостаточностью
обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз
ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ
выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых
выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с
двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией
относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл (3).
Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном
применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией (3).

Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от
приема пищи. Исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые
необходимо принимать натощак (1). Отдельно остановимся на кратности приема
ингибиторов АПФ. В настоящее время оптимальным (с позиций комплаентности)
является однократный прием препарата, но это применимо не ко всем ингибиторам
АПФ. Кратность приема определяется по времени создания максимальной
концентрации препарата, времени полувыведения и проценту связи препарата с
белками плазмы (это удлиняет длительность действия). Среди ингибиторов АПФ
есть препараты, образующие с активным центром этого фермента как относительно
слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл) связь
(21). Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у
каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить
ингибиторы АПФ на более и менее мощные (в расчете миллиграмм на миллиграмм). И
это же отчасти влияет на продолжительность действия (21). Здесь уместно
напомнить о печальном опыте применения короткодействующего нифедипина в
кардиологии (ABCD trials — Am J Cardiol 1998;82:9R-14R). Опасность
однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что принимая
лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное
время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего
дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые,
исходя из их фармакокинетики (1, табл. 2), необходимо назначать дважды в
сутки.

С другой стороны, почему важна фармакокинетика? Ответ прост
— для приверженности терапии. Чем лучше фармакокинетика (однократный прием и
независимость от приема пищи), тем более удобен для больного прием препарата,
тем выше комплаентность. Необходимость выбора более комплаентного из
препаратов с доказанной эффективностью очевидна.

Таблица 3. Показания, побочные эффекты, симптомы
передозировки и стоимость ингибиторов АПФ.

Наиболее широкий список показаний к применению (табл. 3)
имеют эналаприл и рамиприл (1). Эти ингибиторы АПФ применяют как при
артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и
при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда (4), а также
хронической почечной недостаточности (5) и сахарном диабете (6). Рамиприл
применяют и для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл,
квинаприл и спираприл используют преимущественно при артериальной гипертензии
и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого,
показан при ишемической болезни сердца (16). Цилазаприл назначают в основном
при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного
действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при
хронической недостаточности кровообращения (7, 8). Моэксприл показан женщинам
в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией (20).

Среди побочных эффектов основным для всех ингибиторов АПФ
является кашель. Большинство ингибиторов АПФ могут вызывать ангионевротический
отек (синдром Стивенса-Джонсона). Лизиноприл в большей степени, чем другие
ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию (9). Для некоторых ингибиторов
АПФ свойственна фотосенсибилизация.

Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как
следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового
кровообращения (1). Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100%
летальности при его передозировке в опыте у крыс (10).

Учитывая уровень доходов населения России, зачастую
фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе лечения
больного. Ингибиторы АПФ в настоящее время относятся к финансово доступным
препаратам. Для адекватной оценки стоимостных показателей принято рассчитывать
цену 30-тидневного курса приема препарата. Для ингибиторов АПФ стоимость
такого курса (табл. 3) колеблется от 40 рублей (эналаприл) до 852 рублей
(периндоприл).

Цена — важнейший показатель приверженности терапии для
большинства населения мира и России. Генерики (дженерики), как правило,
значительно дешевле оригинальных препаратов (нет затрат на разработку и
испытания молекулы). Кроме того, фирмы выбирают для производства генериков,
как правило, наиболее эффективные и популярные препараты. Важно, чтобы
производство генериков соответствовало стандартам GMP (Good Manufacturing
Practice). Наиболее экономически эффективными являются препараты, принимаемые
1-2 раза в сутки и являющиеся генериками: эналаприл, лизиноприл, рамиприл
(11). Приводим таблицу (табл. 4) с коммерческими названиями ингибиторов АПФ,
которые продаются в аптеках России.

Таблица 4. Коммерческие названия иАПФ (1, 11).

Сравнение ингибиторов АПФ с позиций доказательной медицины

Рассмотрим исторические аспекты подходов к лечению в
кардиологии. На первом этапе лечили симптом, т.е. при АГ снижали АД, при ХНК
уменьшали отеки и одышку, при ИБС лечили стенокардию, при диабете понижали
сахар в крови и т.д. Это была сиюминутная тактика, дающая немедленный
результат, но с неопределенным прогнозом. На следующем историческом этапе цели
лечения сместились в сторону влияния на прогноз, т.е. при назначении лечения
старались увеличить продолжительность жизни, улучшить качество жизни и
защитить органы мишени заболевания.

На следующем этапе при назначении той или иной терапии
стали использовать доказательства. Вначале это были доказательства
безопасности лечения, иными словами, заповедь «не навреди» на уровне
многоцентровых двойных слепых и рандомизированных исследований. В дальнейшем
появились доказательства эффективности лечения. И так как история развивается
по спирали, первыми доказательствами были доказательства сиюминутной
эффективности, т.е. по «суррогатным» конечным точкам: при АГ — доказательство
снижения АД, при ХНК — доказательство увеличения фракции выброса и т.д.

Завершающим этапом было получение доказательства
прогностической эффективности, т.е. по «твердым» конечным точкам — снижение
смертности и защита органов-мишеней (мозг, сердце, почки).

В чем опасность лечения при отсутствии доказательств его
эффективности? Приведем несколько примеров. Исследование CAST (22)
продемонстрировало, что флекаинид эффективно устраняет желудочковые аритмии,
однако достоверно увеличивает летальность. Эстрогены при менопаузе
рассматривались как препараты, снижающие риск развития сердечно-сосудистых
заболеваний. Исследования PHOREA, HERS (22) показали увеличение летальности от
сердечно-сосудистых заболеваний при приеме гормонально-заместительной терапии
при менопаузе, что заставило исключить этот пункт из руководства Американского
Колледжа Кардиологии по профилактике смерти при атеросклерозе. По результатам
исследования ALLHAT (22), доксазозин вызывает развитие сердечной
недостаточности.

Церивастатин увеличивает летальность, в связи с чем он был
снят с производства. А ведь предполагали «классовый» эффект статинов!
Необходимо помнить и учитывать трагический опыт применения церивастатина
(Bayer, Германия). Успех изученных препаратов фармакологической группы
статинов существенно снизил бдительность кардиологов к другим средствам этой
группы. При этом нельзя исключить возможность повторения подобной истории с
каким-либо малоизученным ингибитором АПФ (цилаза-, квина-, фосино-, периндо-,
спира-, беназе-, моэкси-, зофено-, дела- или трандола-ПРИЛОМ). Для исключения
возможности повторения трагической истории церивастатина необходимо
использовать в повседневной клинической практике только хорошо изученные
ингибиторы АПФ, т.е. с доказанными эффектами по «твердым» конечным точкам.
Иными словами, необходимо внедрение принципов доказательной медицины в
повседневную практику.

Какие существуют виды доказательств? Принципиально их два:
TRIAL (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) и
МЕТА-АНАЛИЗ (объединение баз данных нескольких Trials в одну и анализ этой
объединенной базы). Что из них более весомо и значимо? Казалось бы,
мета-анализ объединяет в себе сразу несколько Trials. Но если мета-анализ
объединяет не качественные и «суррогатные» Trials? Или — если Trials
качественные и с «твердыми» конечными точками, то зачем мета-анализ? Иными
словами, оба метода имеют равные права на существование.

Пример ошибочности выбора суррогатных точек в Trials —
исследование TREND (22), показавшее обратимость эндотелиальной дисфункции
(суррогатная точка) при приеме квинаприла. Но по данным исследования QUIET
(22), квинаприл не влияет на частоту ишемических событий («твердая» конечная
точка). Т.е. улучшая функцию эндотелия, квинаприл является неэффективным
препаратом с точки зрения прогноза.

С другой стороны, иногда воздействие через суррогатную
точку должно сказаться на твердой конечной точке. Например, в исследовании НОТ
(22) доказано, что снижение АД (суррогатная точка) улучшает прогноз («твердую»
точку). Но любое ли лекарство, снижающее АД, будет улучшать прогноз? Ведь
каждое средство влияет не только на АД. Кроме того, в большинстве случаев
остаются неясными место суррогатной точки на пути от применения лекарства до
получения «твердой» конечной точки и сам факт ее расположения на этом пути.

В табл. 5 и 6 приведены краткие описания Trials по
ингибиторам АПФ и их количественная характеристика.

Таблица 5. Количественная характеристика всех завершенных
Trials по ингибиторам АПФ и Trials с «твердыми» конечными точками (смерть,
инфаркт миокарда, инсульт и т.д.) (22).

Механизм действия и классификация ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения ГБ и являются общепризнанными стандартами.

Оригинальность препаратов ингибиторов АПФ состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Широкое применение ингибиторов АПФ обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (рис. 1), ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е 2 , которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.

К настоящему времени внедрены в клиническую практику уже 3 поколения ингибиторов АПФ.

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

  1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.
  2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
  3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали благоприятное повышение уровней сосудорасширяющих простагландинов с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.

Рис. 1. Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II

С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.

  • Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);
  • Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);
  • Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на три группы:

  • препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
  • препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл);
  • препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Среди ингибиторов АПФ длительного действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36–48 часов после последнего приема препарата внутрь.

Тактика применения ингибиторов АПФ

Краткая характеристика ингибиторов АПФ, зарегистрированных в РФ, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Краткая характеристика ингибиторов АПФ

Суточная доза (мг)/Кратность приема

Для длительной терапии ГБ рекомендуемая начальная доза каптоприла составляет 12,5 мг 2 – 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 – 2 недели, максимально до 100 мг в сутки (табл. 2).

Начальная доза эналаприла – 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 –2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также начинают принимать с минимальной дозы 1 раз в сутки с последующим поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения ГБ

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно присоединение к терапии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, начиная с малых доз (12,5–25 мг гипотиазида, 12,5–25 мг хлорталидона, 1,25–25 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов АПФ. При этих комбинациях необходимости в коррекции содержания калия в организме не возникает.

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ ( каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL ( эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

  • исходно сниженными показателями сократительной функции миокарда левого желудочка (с/без клинических признаков ХСН);
  • гипертрофией миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда по данным ЭхоКГ для мужчин более 134 г/м 2 , для женщин – 110 г/м 2 ).

Опыт длительного применения ингибиторов АПФ при ГБ (по данным многоцентровых исследований)

В рандомизированном исследовании TOMHS впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b -адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). Целью исследования САРРР было изучение влияния длительной терапии каптоприлом на смертность и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении с тиазидными диуретиками и b -адреноблокаторами. В это исследование было включено более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50–100 мг/сут), либо диуретик и (или) b -адреноблокатор.

Было доказано, что каптоприл и другие ингибиторы АПФ эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Среди больных ГБ с сахарным диабетом 2 типа, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41 % (р Препараты

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками, в частности с гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя существенно на величину диуреза или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Сочетанное применение ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у больных с ХСН и нормотонией может быть нежелательно.

Лекарственные взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке.

Переносимость ингибиторов АПФ

При приеме ингибиторов АПФ могут наблюдаться специфические (сухой кашель, гипотония первой дозы, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

Сухой кашель – один из наиболее специфических побочных эффектов ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Отмена ингибитора АПФ на 2–3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностического критерия у больных с сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АПФ.

При возникновении кашля на каком-либо препарате, он может повторяться и на других препаратах той же группы.

Механизм появления кашля связывают с торможением распада брадикинина и накоплением кининов, что, с одной стороны, приводит к сосудистому отеку гортани, а с другой – к бронхоконстрикции. Торможение распада брадикинина вызывает увеличение синтеза простагландинов, особенно ПГЕ2, что в свою очередь может приводить к стимуляции афферентных С-волокон и возникновению мучительного сухого кашля.

В последние годы появились сообщения о возможности купирования кашля, вызванного приемом ингибиторов АПФ, путем присоединения к терапии каптоприлом ингибитора синтеза простагландинов сулиндака.

Артериальная гипотония как чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы), чаще при одновременном приеме диуретиков, нитровазодилататоров или других антигипертензивных препаратов. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ.

Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10–15 % по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АПФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.

При проведении длительной терапии ингибиторами АПФ целесообразно периодически контролировать уровень креатинина и протеинурии, особенно в первые месяцы лечения.

Ангионевротический отек встречается гораздо реже, чем сухой кашель, (0,1–0,5 % случаев), однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. Ангионевротический отек является аллергической реакцией с участием брадикинина в его генезе. По этой причине ингибиторы АПФ не рекомендуется назначать больным, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АПФ.

Кожные аллергические реакции как правило представлены сыпью типа крапивницы и могут возникать при использовании любого ингибитора АПФ.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

  • Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (непереносимость)
  • Беременность и лактация
  • Ангионевротический отек в анамнезе на какой-либо другой ингибитор АПФ
  • Двусторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки
  • Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л)
  • ГКМП с обструкцией выходного тракта левого желудочка, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит
  • Лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм 3 ), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л)

Применение ингибиторов АПФ в этих ситуациях возможно лишь по жизненным показаниям, когда иная терапия не оказывает эффекта, при тщательной динамической оценке соотношения польза/риск.

С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемией (возможно ее усугубление, особенно на фоне почечной недостаточности).

Особое внимание к показателям гемодинамики, прежде всего АД, проявляют при необходимости назначения ингибиторов АПФ после терапии мочегонными, а также при других ситуациях, связанных с потерей натрия и обезвоживанием организма (массивная рвота, понос, потоотделение) – возможна резкая гипотензия ввиду стимуляции активности РААС при этих состояниях.

Следует избегать назначения ингибиторов АПФ больным ХСН на фоне стенозов клапанов сердца, а также при субаортальном стенозе ввиду возможности резкого снижения эффективности работы левого желудочка. Если возникает необходимость присоединения ингибиторов АПФ к терапии таких больных (выраженная артериальная гипертензия, отеки), необходимо начинать лечение с минимальных доз с тщательным контролем показателей гемодинамики.

Исходная гипотония требует назначения ингибиторов АПФ под постоянным контролем АД, однако отнюдь не исключает их применения с обязательным выполнением острого лекарственного теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД под действием ингибитора АПФ тем больше, чем больше его исходный уровень. Следует избегать резкого снижения АД.

Описаны случаи учащения стенокардии, изменений конечной части желудочкового комплекса электрокардиограммы у больных ИБС с ХСН при быстром и резком снижении АД под действием каптоприла. Из вышеизложенного вытекает общее правило применения ингибиторов АПФ при ХСН: начинать лечение с малых доз с постепенным их повышением по мере необходимости.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении гипертонической болезни

Механизмы антигипертензивного действия. Классификация

Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.

Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.

Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.

Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.

]]>

Оставьте первый комментарий

Оставить комментарий

Ваш электронный адрес не будет опубликован.


*